人類基因組精細(xì)圖的公布，標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展已逐步進(jìn)入基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代。人們將在破譯“天書”之后逐漸揭開人類生、長(zhǎng)、育、老、病、亡及進(jìn)化和腦功能的奧秘，并推動(dòng)21世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)發(fā)展。目前，基因組醫(yī)學(xué)對(duì)疾病診斷、惡性腫瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、傳染病、制藥、醫(yī)學(xué)倫理以及基因治療等方面的重要影響已初見端倪。

全國(guó)政協(xié)委員、九三學(xué)社中央副主席、北京大學(xué)人類疾病基因研究中心主任馬大龍指出，基因組醫(yī)學(xué)現(xiàn)已從基因組學(xué)研究擴(kuò)展到轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀遺傳學(xué)的研究。人們希望通過將那些與遺傳因素有關(guān)的疾病在基因圖譜上進(jìn)行比對(duì)，確定致病和疾病易感基因，了解遺傳與環(huán)境因素的相互作用規(guī)律，從而在疾病的預(yù)防、診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、個(gè)體化治療，以及完善基因治療等方面為人類健康作出貢獻(xiàn)。 

診斷遺傳性疾病顯身手

馬大龍說，人類的先天性遺傳病約有數(shù)千種，但絕大多數(shù)較為罕見，它們與人類基因組中的幾千個(gè)基因的突變或缺陷相關(guān)，目前已有1000個(gè)以上的遺傳病基因被發(fā)現(xiàn)或定位，為這些遺傳病的基因診斷提供了基礎(chǔ)。而人類常見的疾病如癌癥、心血管疾病、自身免疫病等均為復(fù)雜性疾病，尚有許多疾病基因及易感基因未被發(fā)現(xiàn)和克隆。單基因遺傳病的致病基因研究和基因診斷是基因組醫(yī)學(xué)研究的重要方向，也是目前國(guó)內(nèi)外最為成功的研究領(lǐng)域。我國(guó)科學(xué)家通過不懈努力，現(xiàn)已在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)了高頻性耳聾致病基因、遺傳性乳光牙本質(zhì)致病基因、短指癥致病基因、遺傳性兒童白內(nèi)障致病基因、兒童失神癲癇易感基因、原發(fā)性紅斑肢痛癥基因、家族性房顫致病基因等，所取得的成就為世人矚目。

馬大龍表示，復(fù)雜性疾病的相關(guān)基因研究和疾病易感性分析是基因組醫(yī)學(xué)研究的另一個(gè)重要方面。復(fù)雜性疾病是由于基因的變異以及環(huán)境和生活習(xí)慣等因素的共同影響，使得每個(gè)人對(duì)不同的疾病的易感性不同。與單基因遺傳病相比，復(fù)雜性疾病的研究顯然要困難得多。研究復(fù)雜性疾病的突破口是單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，它是研究基因變異的重要指標(biāo)。所謂SNPs是指不同個(gè)體間在基因水平上的單核苷酸變異，平均每1000對(duì)鹼基出現(xiàn)一個(gè)SNP，兩個(gè)無關(guān)個(gè)體間大約有300萬SNPs。SNPs研究為了解疾病的發(fā)病機(jī)理，疾病的診斷及疾病易感性研究提供了重要基礎(chǔ)。目前，國(guó)際上SNP的研究熱點(diǎn)是利用基因芯片技術(shù)，開展大規(guī)模的復(fù)雜性疾病的全基因組相關(guān)性研究(GWAS，genome－wide　association　study)，往往每個(gè)研究采用數(shù)萬例標(biāo)本檢測(cè)數(shù)十萬個(gè)SNP位點(diǎn)，大大提高了研究的可信度。這一技術(shù)已獲突破性進(jìn)展，一大批新的復(fù)雜性疾病的易感基因被發(fā)現(xiàn)，預(yù)期在不遠(yuǎn)的將來，可以繪制出一些重要疾病的易感基因譜，并應(yīng)用于臨床的疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，近年來發(fā)現(xiàn)，人類基因組還存在1000堿基對(duì)以上的大片斷變異，即復(fù)制數(shù)量變異(CNV，Copynumber　variation)。英國(guó)Sanger　研究所根據(jù)270個(gè)人的DNA分析，得到的CNV圖譜發(fā)現(xiàn)1447個(gè)CNVs，涵蓋人類基因組的12％。這使得基因組變異比人們以前所想的要普遍得多。目前，已經(jīng)證明某些CNV與復(fù)雜疾病如自身免疫病的易感性有關(guān)，預(yù)期今后CNV與疾病的關(guān)聯(lián)研究將成為基因組醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)。 

使個(gè)體化治療成為可能

馬大龍認(rèn)為，在臨床上對(duì)同樣一種疾病使用同一種藥物，不同的個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和毒性反應(yīng)常常會(huì)有很大的區(qū)別。這種區(qū)別主要是由基因決定的，特別是藥物靶點(diǎn)基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性，影響了藥物作用的強(qiáng)弱和藥物代謝的不同。解決個(gè)體化治療問題是藥物基因組學(xué)研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)在疾病治療采用的是“Trial－　and　－Error”模式，也就是說某個(gè)病人患病后先試用A藥物，無效則試用B藥物，如果還是無效再嘗試C藥物，這時(shí)才發(fā)現(xiàn)只有C藥物對(duì)于該病人最為適合。而基因組醫(yī)學(xué)則可以通過先檢測(cè)藥物敏感基因譜，直接確定敏感藥物，無需嘗試可直接使用對(duì)病人最為適合的藥物，從而避免了藥物副作用，提高了藥物的療效。目前，國(guó)際上已經(jīng)有多種藥敏檢測(cè)試劑盒被批準(zhǔn)上市，例如CYP450檢測(cè)試劑盒；結(jié)腸癌藥物Camptosar　的藥敏檢測(cè)試劑盒；抗HIV藥物Maraviroc的Trofile　藥敏檢測(cè)試劑盒等。

馬大龍說，基于基因組的新型藥物開發(fā)成為基因組醫(yī)學(xué)中方興未艾的研究領(lǐng)域?？茖W(xué)家利用反向生物學(xué)原理，根據(jù)人類基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究以開發(fā)得到新藥候選物。基因組藥物的種類主要可分為四種：基因工程重組蛋白質(zhì)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的化學(xué)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的人源化抗體、反義核酸類和RNA類藥物等。而將人類基因?qū)肴梭w，糾正缺陷基因或輔助機(jī)體抵抗疾病的基因治療手段也是基因組醫(yī)學(xué)的努力方向。在這方面，我國(guó)也取得了進(jìn)展，現(xiàn)已獲得新藥證書的基因治療項(xiàng)目包括P53腺病毒治療腫瘤和缺失突變腺病毒(H101)治療腫瘤。 

功能基因組學(xué)揭示生命奧秘

馬大龍表示，目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但一半以上的人類基因的功能還是未知數(shù)。人類功能基因組學(xué)研究就是以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究，從而盡可能全面地揭示生命的奧秘。人類功能基因組學(xué)研究涉及眾多的新技術(shù)，包括生物信息學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、基因表達(dá)譜系分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量細(xì)胞篩選技術(shù)等。這一領(lǐng)域的研究關(guān)鍵是思路創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新。

馬大龍指出，在“十一五”期間，我國(guó)“863”計(jì)劃生物與醫(yī)藥領(lǐng)域共設(shè)立4個(gè)重大項(xiàng)目，其中有2個(gè)是基因組相關(guān)的項(xiàng)目，包括“功能基因組與蛋白質(zhì)組”及“重大疾病的分子分型和個(gè)體化診療”。其中，北京大學(xué)人類基因研究中心參與了功能基因組與蛋白質(zhì)組重大項(xiàng)目中“人類重要功能基因的開發(fā)研究”課題，組織了國(guó)內(nèi)4個(gè)優(yōu)勢(shì)實(shí)驗(yàn)室，在建立規(guī)?；娜祟愔匾砉δ芑蚩寺』㈣b定、重組蛋白表達(dá)、細(xì)胞水平與動(dòng)物整體水平的篩選、系統(tǒng)性的基因功能研究，并最終在基因組藥物和藥物靶標(biāo)的開發(fā)上已取得了一定的進(jìn)展。目前該課題已有50余個(gè)新的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人類基因通過實(shí)驗(yàn)研究確認(rèn)了功能，有10余個(gè)基因明確了藥物開發(fā)的價(jià)值，1個(gè)自主克隆的新促凋亡基因進(jìn)入抗腫瘤基因工程藥物的開發(fā)階段，3個(gè)自主克隆的新藥靶標(biāo)建立了篩選模型，篩選獲得了有活性的先導(dǎo)化合物，這些成果為我國(guó)創(chuàng)新藥物的開發(fā)打下了基礎(chǔ)。