人類基因組精細圖的公布，標志著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展已逐步進入基因組醫(yī)學時代。人們將在破譯“天書”之后逐漸揭開人類生、長、育、老、病、亡及進化和腦功能的奧秘，并推動21世紀的生物醫(yī)學和制藥工業(yè)發(fā)展。目前，基因組醫(yī)學對疾病診斷、惡性腫瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、傳染病、制藥、醫(yī)學倫理以及基因治療等方面的重要影響已初見端倪。

全國政協(xié)委員、九三學社中央副主席、北京大學人類疾病基因研究中心主任馬大龍指出，基因組醫(yī)學現(xiàn)已從基因組學研究擴展到轉錄組學、蛋白質組學、表觀遺傳學的研究。人們希望通過將那些與遺傳因素有關的疾病在基因圖譜上進行比對，確定致病和疾病易感基因，了解遺傳與環(huán)境因素的相互作用規(guī)律，從而在疾病的預防、診斷、風險預測、個體化治療，以及完善基因治療等方面為人類健康作出貢獻。 

診斷遺傳性疾病顯身手

馬大龍說，人類的先天性遺傳病約有數(shù)千種，但絕大多數(shù)較為罕見，它們與人類基因組中的幾千個基因的突變或缺陷相關，目前已有1000個以上的遺傳病基因被發(fā)現(xiàn)或定位，為這些遺傳病的基因診斷提供了基礎。而人類常見的疾病如癌癥、心血管疾病、自身免疫病等均為復雜性疾病，尚有許多疾病基因及易感基因未被發(fā)現(xiàn)和克隆。單基因遺傳病的致病基因研究和基因診斷是基因組醫(yī)學研究的重要方向，也是目前國內外最為成功的研究領域。我國科學家通過不懈努力，現(xiàn)已在國際上首次發(fā)現(xiàn)了高頻性耳聾致病基因、遺傳性乳光牙本質致病基因、短指癥致病基因、遺傳性兒童白內障致病基因、兒童失神癲癇易感基因、原發(fā)性紅斑肢痛癥基因、家族性房顫致病基因等，所取得的成就為世人矚目。

馬大龍表示，復雜性疾病的相關基因研究和疾病易感性分析是基因組醫(yī)學研究的另一個重要方面。復雜性疾病是由于基因的變異以及環(huán)境和生活習慣等因素的共同影響，使得每個人對不同的疾病的易感性不同。與單基因遺傳病相比，復雜性疾病的研究顯然要困難得多。研究復雜性疾病的突破口是單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，它是研究基因變異的重要指標。所謂SNPs是指不同個體間在基因水平上的單核苷酸變異，平均每1000對鹼基出現(xiàn)一個SNP，兩個無關個體間大約有300萬SNPs。SNPs研究為了解疾病的發(fā)病機理，疾病的診斷及疾病易感性研究提供了重要基礎。目前，國際上SNP的研究熱點是利用基因芯片技術，開展大規(guī)模的復雜性疾病的全基因組相關性研究(GWAS，genome－wide　association　study)，往往每個研究采用數(shù)萬例標本檢測數(shù)十萬個SNP位點，大大提高了研究的可信度。這一技術已獲突破性進展，一大批新的復雜性疾病的易感基因被發(fā)現(xiàn)，預期在不遠的將來，可以繪制出一些重要疾病的易感基因譜，并應用于臨床的疾病風險評估。此外，近年來發(fā)現(xiàn)，人類基因組還存在1000堿基對以上的大片斷變異，即復制數(shù)量變異(CNV，Copynumber　variation)。英國Sanger　研究所根據270個人的DNA分析，得到的CNV圖譜發(fā)現(xiàn)1447個CNVs，涵蓋人類基因組的12％。這使得基因組變異比人們以前所想的要普遍得多。目前，已經證明某些CNV與復雜疾病如自身免疫病的易感性有關，預期今后CNV與疾病的關聯(lián)研究將成為基因組醫(yī)學研究的新熱點。 

使個體化治療成為可能

馬大龍認為，在臨床上對同樣一種疾病使用同一種藥物，不同的個體對藥物的敏感性和毒性反應常常會有很大的區(qū)別。這種區(qū)別主要是由基因決定的，特別是藥物靶點基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性，影響了藥物作用的強弱和藥物代謝的不同。解決個體化治療問題是藥物基因組學研究的重點。現(xiàn)在疾病治療采用的是“Trial－　and?。璄rror”模式，也就是說某個病人患病后先試用A藥物，無效則試用B藥物，如果還是無效再嘗試C藥物，這時才發(fā)現(xiàn)只有C藥物對于該病人最為適合。而基因組醫(yī)學則可以通過先檢測藥物敏感基因譜，直接確定敏感藥物，無需嘗試可直接使用對病人最為適合的藥物，從而避免了藥物副作用，提高了藥物的療效。目前，國際上已經有多種藥敏檢測試劑盒被批準上市，例如CYP450檢測試劑盒；結腸癌藥物Camptosar　的藥敏檢測試劑盒；抗HIV藥物Maraviroc的Trofile　藥敏檢測試劑盒等。

馬大龍說，基于基因組的新型藥物開發(fā)成為基因組醫(yī)學中方興未艾的研究領域?？茖W家利用反向生物學原理，根據人類基因序列數(shù)據，經生物信息學分析、高通量基因表達、高通量功能篩選和體內外藥效研究以開發(fā)得到新藥候選物?；蚪M藥物的種類主要可分為四種：基因工程重組蛋白質藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標的化學藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標的人源化抗體、反義核酸類和RNA類藥物等。而將人類基因導入人體，糾正缺陷基因或輔助機體抵抗疾病的基因治療手段也是基因組醫(yī)學的努力方向。在這方面，我國也取得了進展，現(xiàn)已獲得新藥證書的基因治療項目包括P53腺病毒治療腫瘤和缺失突變腺病毒(H101)治療腫瘤。 

功能基因組學揭示生命奧秘

馬大龍表示，目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但一半以上的人類基因的功能還是未知數(shù)。人類功能基因組學研究就是以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究，從而盡可能全面地揭示生命的奧秘。人類功能基因組學研究涉及眾多的新技術，包括生物信息學技術、生物芯片技術、轉基因和基因敲除技術、酵母雙雜交技術、基因表達譜系分析、蛋白質組學技術、高通量細胞篩選技術等。這一領域的研究關鍵是思路創(chuàng)新和技術創(chuàng)新。

馬大龍指出，在“十一五”期間，我國“863”計劃生物與醫(yī)藥領域共設立4個重大項目，其中有2個是基因組相關的項目，包括“功能基因組與蛋白質組”及“重大疾病的分子分型和個體化診療”。其中，北京大學人類基因研究中心參與了功能基因組與蛋白質組重大項目中“人類重要功能基因的開發(fā)研究”課題，組織了國內4個優(yōu)勢實驗室，在建立規(guī)模化的人類重要生理功能基因克隆化、鑒定、重組蛋白表達、細胞水平與動物整體水平的篩選、系統(tǒng)性的基因功能研究，并最終在基因組藥物和藥物靶標的開發(fā)上已取得了一定的進展。目前該課題已有50余個新的具有自主知識產權的人類基因通過實驗研究確認了功能，有10余個基因明確了藥物開發(fā)的價值，1個自主克隆的新促凋亡基因進入抗腫瘤基因工程藥物的開發(fā)階段，3個自主克隆的新藥靶標建立了篩選模型，篩選獲得了有活性的先導化合物，這些成果為我國創(chuàng)新藥物的開發(fā)打下了基礎。