人類基因組可以說是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最重要的創(chuàng)新源泉，一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要的成藥基因就有可能形成系列的產(chǎn)品。通過它的研發(fā)最終能夠帶動(dòng)整個(gè)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。近日，《科學(xué)時(shí)報(bào)》中國生物產(chǎn)業(yè)專版就此專訪了九三學(xué)社中央副主席，北京大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)人類疾病基因研究中心主任馬大龍。
基因組學(xué)新影響
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：今年是人類基因組框架圖完成10周年，人類基因組計(jì)劃完成以后，面臨著哪些新的任務(wù)？
馬大龍：人類基因組計(jì)劃完成以后，還有很多重要的事情要做。包括要闡明數(shù)以萬計(jì)的基因及其產(chǎn)物的功能，深入認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生發(fā)展的基因和分子機(jī)理，發(fā)現(xiàn)疾病易感基因、抗病基因、藥物敏感基因，發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)新的生物技術(shù)藥物等等。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：這些任務(wù)的完成，將帶來什么樣的影響？
馬大龍：這將為臨床提供疾病診斷、預(yù)防，疾病易感性分析、個(gè)體化治療、新藥研制的技術(shù)，進(jìn)而推動(dòng)21世紀(jì)生物醫(yī)藥和制藥工業(yè)的發(fā)展。目前基因組醫(yī)學(xué)對疾病診斷、惡性腫瘤、器官移植、心血管疾病、傳染病等已經(jīng)顯現(xiàn)出了影響。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：目前的基因組學(xué)技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r是怎樣的？
馬大龍：今年4月1日，Nature雜志刊登了一系列紀(jì)念人類基因組框架圖完成10周年的文章。從中可以看到，10年來基因組學(xué)技術(shù)發(fā)展得非常迅速，特別是新一代測序技術(shù)的發(fā)展。但是，很多人也都明顯地感覺到，基因組學(xué)技術(shù)對于生物醫(yī)藥和制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的貢獻(xiàn)還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。
“一個(gè)基因帶動(dòng)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展”
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：我們看到，“基因組藥物”這個(gè)概念被越來越廣泛地應(yīng)用，它和常規(guī)藥物有何不同？
馬大龍：基因組藥物和常規(guī)藥物開發(fā)的流程是不一樣的。它是利用了反向生物學(xué)的原理，通過人類基因序列數(shù)據(jù)，然后再經(jīng)過生物信息學(xué)、高通量的表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)獲得新藥的功效。所以它的原材料實(shí)際上是基因的序列，這和常規(guī)的新藥研發(fā)的路線是不一樣的。
人類基因組可以說是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最重要的創(chuàng)新源泉，一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要的成藥基因就有可能形成系列的產(chǎn)品。比如說紅細(xì)胞生成素，它的系列產(chǎn)品年銷售額就超過了100億美元；再比如，腫瘤壞死因子為靶標(biāo)的系列產(chǎn)品年銷售額達(dá)到220億美元。所以，一個(gè)非常重要的人類的功能基因，通過它的研發(fā)最終能夠帶動(dòng)整個(gè)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》： “基因組藥物”開發(fā)的狀況如何？是否已經(jīng)有上市的產(chǎn)品？
馬大龍：我們統(tǒng)計(jì)了一下，國際上利用反向生物學(xué)技術(shù)開發(fā)成功的基因組藥物目前有28個(gè)，其中6個(gè)進(jìn)入了III期臨床，到目前為止還沒有一個(gè)被批準(zhǔn)上市，但我估計(jì)這兩年很有可能。比如說抗RANEL的抗體，這是美國安進(jìn)公司的一個(gè)具有巨大市場價(jià)值的新產(chǎn)品，用于治療骨質(zhì)疏松。去年已經(jīng)提交了上市申請，被美國FDA要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)，今年5月份又重新提交了第二次上市申請，估計(jì)問題不大了。如果順利的話，大概6月、7月有可能會(huì)被批準(zhǔn)上市，它有可能被看做是第一個(gè)獲批上市的基因組藥物。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：成功開發(fā)出新的“基因組藥物”還有多大的可能性？
馬大龍：在人類基因組里還有多少基因？一般認(rèn)為大概有25000個(gè)基因，實(shí)際上人類基因組當(dāng)中蛋白編碼的基因遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止25000個(gè)，而且我們對很多蛋白編碼基因的功能不清楚。根據(jù)H-InvDB數(shù)據(jù)庫2010年的統(tǒng)計(jì)，人類基因組中已注釋有35303個(gè)人類蛋白編碼基因,其中有文獻(xiàn)支持功能研究的基因只有13314個(gè)，占37.71%。從2008年到2010年兩年間只有910個(gè)新的編碼基因的功能研究發(fā)表論文，預(yù)期今后新基因功能研究的難度會(huì)越來越大，按現(xiàn)在的速度，估計(jì)數(shù)據(jù)庫中剩下未知功能的22000多個(gè)蛋白編碼基因要全部完成，還需要50年的時(shí)間。
另外，根據(jù)估算，在大約25000個(gè)基因中，將來有可能開發(fā)成新藥的—— “成藥基因”的大概有3000多個(gè)。換句話說，在基因組中還有大量沒有被發(fā)現(xiàn)的“成藥基因”有待于我們?nèi)グl(fā)掘。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：面對這么龐大的科研任務(wù)，怎樣才能獲得比較快的進(jìn)展？
馬大龍：在這個(gè)開發(fā)過程當(dāng)中，應(yīng)該有不同的分工，有點(diǎn)像接力棒似的一棒一棒地傳遞。從人類基因組里篩選基因的過程，應(yīng)該以一些國家級研究中心來開展；一旦有好的、有線索的功能基因，就以大學(xué)、研究所的各個(gè)功能實(shí)驗(yàn)室分別承擔(dān)單個(gè)基因的系統(tǒng)性研究；一旦有了好的結(jié)果，就可以以企業(yè)為主體進(jìn)行開發(fā)研究。這樣一個(gè)路線和分工，有可能在我們國家的新藥的創(chuàng)制方面開出一條新路來。
通往“塔”尖
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：您所在的實(shí)驗(yàn)室主要承擔(dān)哪些研究工作？
馬大龍：我們最關(guān)注的是細(xì)胞模型的篩選技術(shù)。功能基因組的研究涉及到一系列的新技術(shù)，但是這些技術(shù)里面，最終都不能直接回答基因的功能、活性。要想研究這些功能和活性，一個(gè)是要細(xì)胞模型，一個(gè)是要體外的動(dòng)物模型。
但是在不太了解一個(gè)基因的功能時(shí)直接做動(dòng)物模型，工作量太大。所以我們應(yīng)該通過細(xì)胞的模型，作為它的一個(gè)樞紐的環(huán)節(jié)，對基因進(jìn)行大規(guī)模篩選。一旦獲得好的陽性結(jié)果，再進(jìn)入到單個(gè)基因的系統(tǒng)研究和建動(dòng)物模型，最后到人體的工作。所以細(xì)胞的工作是非常重要，而且咱們國內(nèi)也有非常好的細(xì)胞學(xué)研究基礎(chǔ)。
實(shí)際上，我們從基因組里發(fā)現(xiàn)新藥是遵循著一個(gè)金字塔的模型，通過從塔底——人類基因組一環(huán)一環(huán)地向前推進(jìn)，最終達(dá)到塔尖的新藥。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：您的課題組在 “金字塔”環(huán)節(jié)中做了哪些工作？
馬大龍：我們希望基因組能夠爬到塔尖上，現(xiàn)在剛剛走到半路。在塔底底層，我們正在不斷擴(kuò)大人類功能基因的ORF組庫，主要是通過國家“863”計(jì)劃，包括“十五”和“十一五”的支持，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了一萬一千多個(gè)人類基因編碼區(qū)的質(zhì)粒庫，其中一半多都構(gòu)建了表達(dá)質(zhì)粒，特別是對分泌蛋白和膜蛋白，這是我們重點(diǎn)研究的對象。另外，我們還建立了一系列的高通量的基因表達(dá)和蛋白的純化系統(tǒng)，包括原核真核，以及腺病毒等。此外，我們對6000多個(gè)未知功能的基因進(jìn)行了高通量的細(xì)胞篩選工作，現(xiàn)在初步有70多個(gè)有線索的基因，其中20多個(gè)新基因申請了專利并在國際雜志發(fā)表了論文。
《中國生物產(chǎn)業(yè)》：在基因組藥物研發(fā)方面進(jìn)展如何？
馬大龍：我們挑出了兩個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因。其中一個(gè)我們做了10多年，是促進(jìn)程序化細(xì)胞死亡的基因PDCD5。重組蛋白藥物正在與醫(yī)藥企業(yè)合作，已經(jīng)完成了中試，目前進(jìn)行臨床前的研究。另外一個(gè)是新的細(xì)胞因子CKLF1，是具有病理作用的因子，以此為藥靶，我們進(jìn)行了抗哮喘和抗自身免疫病藥物的開發(fā)研究，目前進(jìn)入到候選藥物開發(fā)階段。此外，我們至少有5個(gè)具有開發(fā)前景的新成藥基因正在研發(fā)之中，希望能夠不斷為我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供創(chuàng)新源泉。
